Har du nogensinde spekuleret over, om hjertesygdomme har en genetisk komponent? Hvad med type 2-diabetes? Eller brystkræft? Der findes en ny teknik hvis mål er at kombinere DNA-testning med matematisk modeller for at besvare netop dette spørgsmål på et personligt plan. Det kaldes en “polygen risikoscore” (PRS). Men hvad er en polygen risikoscore helt præcist?
Per definition betyder “polygen” “mere end ét gen.” Og i modsætning til mange definitioner inden for sundhed, beskriver denne nøjagtigt sin betydning. Nogle sundhedsmæssige tilstande er monogene, hvilket betyder at de er forårsaget af en patogen eller sygdomsfremkaldende variant i et enkelt gen. For eksempel er cystisk fibrose en monogen tilstand, der er forårsaget af en enkelt mutation i CFTR-genet. Selvom der findes hundredvis af monogene tilstande, er det samlede antal personer som er påvirket af en af disse tilstande, forholdsvis lille. På den anden side påvirker almindelige træk, som fedme og højt blodtryk, og sygdomme som hjertesygdomme og diabetes, et betydeligt antal af verdens befolkning. Prædispositionen for disse træk og sygdomme styres faktisk af en kombination af mange gener. De er, som definitionen hentyder til, polygene. For at give en nøjagtig risikovurdering af disse tilstande, er vi nødt til at se på de individuelle risici en person har mange steder på tværs af genomet, og kombinere dem. Det kumulative resultat af disse kombinerede risici kaldes en “polygen risikoscore”.
Hvordan beregnes en PRS?
For at beregne en polygen risikoscore, er det først og fremmest nødvendigt at vurdere din kombinerede risiko på tværs af hundreder, tusinder eller endda millioner af varianter. Hver af disse varianter yder typisk et lille bidrag til din samlede risiko for tilstanden. For at beregne den totale risiko, er vi nødt til at lave en model for hvordan man lægger bidraget fra alle disse varianter sammen.
Den matematiske model som bliver brugt til at beregne en PRS, tager højde for to ting: de varianter som findes i dit DNA, og den indflydelse hver enkelt af disse varianter har på sandsynligheden for at du vil udvikle sygdommen.
Den viden vi har om hvilke varianter der bør testes, kommer fra en omfattende gennemgang af det som kaldes ”genome-wide association studies”, eller forkortelsen GWAS (udtales “G-wahs”). GWAS-studier inkluderer tusinder til millioner af mennesker, oftest fra en bestemt etnisk befolkning, hvoraf nogle har den pågældende sygdom eller komplekse træk. Der testes millioner af varianter på tværs af deres genomer, og resultaterne af dem med sygdommen sammenlignes med dem uden, for at se hvordan deres varianter afviger. Dette skaber et billede af varianter som er mere almindelige hos mennesker med sygdommen, og fortæller os hvilke varianter vi skal kigge efter i DNA-prøven indsendt fra et sundhedssæt.
Hver variant har et unikt bidrag til den samlede sygdomsrisiko. Dette kaldes “effektstørrelsen”. Den matematiske model tager hensyn til denne effektstørrelse, hvilket giver varianter med større effektstørrelser større vægt end de med mindre effektstørrelser. Så når en prøve indsendes, testes den for de varianter, som er identificeret i GWAS-studierne, og resultaterne indsættes i modellen. Modellen beregner effektstørrelsen for hver variant, og vurderer den tilsvarende risiko. PRS er summen af dine individuelle risici for hver af disse varianter.
Overvejelser med PRS
I øjeblikket er PRS-rapporter kun tilgængelige for personer af europæisk afstamning. Dette skyldes, at langt de fleste GWAS-studier er blevet udført på personer med denne etniske baggrund. Da der kan være forskelle i de varianter der forårsager sygdom mellem mennesker i forskellige etniske grupper, er der behov for GWAS-studier i hver af de større etniske grupper inden PRS kan beregnes pålideligt for personer med ikke-europæisk herkomst. Heldigvis fortsætter den storstilede forskningsindsats rundt om i verden, med at forsøge at tackle dette problem. Når disse data frigives, vil PRS-rapporter blive tilgængelige for dem med yderligere etniske grupper.
En anden overvejelse med PRS er, at det er mest værdifuldt når det betragtes som en del af et helhedsbillede af sundhed. Tilstande som hjertesygdom og fedme, påvirkes i vid udstrækning af livsstilsfaktorer som diæt, motion og BMI, som kan kontrolleres. PRS er en guide der hjælper med at identificere personer, som muligvis ikke har vidst at de har en genetisk risiko, så de og deres sundhedsudbydere kan være mere proaktive i deres pleje.
